Peptid-Alarmtherapie: Virale Peptide gegen tumorale Immunflucht
Eine immunsuppressive Tumormikroumgebung ist eine der größten Herausforderungen für bestehende Immuntherapien. Eine neuartige Form der Immuntherapie, bekannt als Peptid-Alarm-Therapie (PAT), hat sich bei der Aktivierung des Immunsystems innerhalb von Tumoren durch die Injektion viraler Peptide als vielversprechend erwiesen.
Pamela C. Rosato und ihr Team am Center for Immunology der University of Minnesota in Minneapolis, USA, haben die Wirksamkeit der Peptid-Alarm-Therapie bei der Reduzierung des Wachstums von Checkpoint-Blockade-resistenten Tumoren in Melanom-Mausmodellen bereits nachgewiesen. Unter Verwendung virusspezifischer Peptide wie GLCTLVAML und CLGGLLTMV aus dem Epstein-Barr-Virus, NLVPMVATV aus dem Zytomegalievirus und GILGFVFTL aus dem Influenza-A-Virus untersuchten die Forschenden anschließend, inwieweit die Peptid-Alarm-Therapie auf das behandlungsresistente Glioblastoma multiforme angewendet werden kann.
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Die Peptid-Alarm-Therapie aktiviert virusspezifische CD8⁺-T-Gedächtniszellen, die nach einer Infektion im gesamten Körper wachsam bleiben und auch in Tumoren vorhanden sind. Sie patrouillieren auf der Suche nach Anzeichen neuer Infektionen durch das Gewebe und kehren nur selten in den Blutkreislauf zurück. Bei erneutem Kontakt mit Antigenen produzieren sie proinflammatorische Zytokine und Chemokine. Auf diese Weise lösen sie eine lokale Immunstimulation aus und rekrutieren das angeborene sowie das adaptive Immunsystem in das betroffene Gewebe.
Peptid-Alarmtherapie verlangsamte das Wachstum resistenter Melanomtumoren
Wissenschaftler haben in einem Melanom-Mausmodell erfolgreich virusspezifische T-Gedächtniszellen reaktiviert, indem sie adjuvansfreie, nicht-replizierende virale Peptide in die Tumore injizierten. [1] Dieser Ansatz reduzierte erfolgreich das Wachstum von Melanomtumoren, die resistent gegenüber einer Checkpoint-Blockade waren und eine geringe Immunogenität aufwiesen. Als die Forschenden die Tumor-Alarm-Therapie mit einer PD-L1-Checkpoint-Blockade kombinierten, konnten sie die Melanom-Tumorlast vollständig eliminieren.
Aufbauend auf diesem Erfolg untersuchten die Forschenden das Potenzial des Einsatzes viraler Peptide zur Reaktivierung von T-Gedächtniszellen beim Glioblastoma multiforme – einer der aggressivsten und behandlungsresistentesten Krebsformen. [2] Trotz Standardbehandlungen wie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie verläuft das Glioblastoma multiforme ausnahmslos tödlich. Das Immunsystem ist beim Glioblastoma multiforme lokal und systemisch supprimiert, was den wirksamen Einsatz von Immuntherapien, die bei anderen Tumortypen anschlagen, erheblich erschwert.
Präsenz virusspezifischer CD8⁺-T-Zellen in Glioblastom-Tumoren
Um das Vorkommen virusspezifischer CD8⁺-T-Zellen in humanen Glioblastomen zu untersuchen, gewannen die Forschenden Tumorgewebe von Patienten, die sich einer chirurgischen Resektion solider Tumoren oder Tumormetastasen unterzogen hatten. Sie isolierten Lymphozyten aus den zerkleinerten Tumoren und konstruierten HLA-A*02:01-spezifische Tetramere, die mit den folgenden immundominanten Peptiden aus häufigen viralen Infektionen beladen waren:
- GLCTLVAML und CLGGLLTMV aus dem Epstein-Barr-Virus
- NLVPMVATV aus dem Zytomegalievirus
- GILGFVFTL aus dem Influenza-A-Virus
Die Lymphozyten wurden mit den PE-konjugierten HLA-A*02-Tetrameren für jedes dieser viralen Epitope gefärbt. Die Ergebnisse zeigten, dass virusspezifische CD8⁺-T-Zellen in allen untersuchten klinischen Glioblastom-Proben vorhanden waren. Bemerkenswerterweise machten T-Zellen, die spezifisch für ein einzelnes virales Epitop waren, häufig mehr als 1 % der gesamten CD8⁺-T-Zell-Population im Tumor aus. Die nachgewiesenen T-Gedächtniszellen exprimierten Marker für Geweberesidenz (CD69 und CD103).
Immundominante virale Peptide reaktivieren T-Gedächtniszellen
Anschließend testeten die Forscher, ob sie die virusspezifischen T-Zellen in Glioblastom-Tumoren reaktivieren können, damit diese Sensor- und Alarmfunktionen übernehmen und so die immunsuppressive Tumormikroumgebung umkehren.
Zu diesem Zweck erstellten sie Ex-vivo-organotypische Schnittkulturen aus fünf HLA-A2⁺-Glioblastom-Tumoren unter Erhaltung der Tumorumgebung. Die Wissenschaftler gaben die viralen Peptide GLCTLVAML, CLGGLLTMV, NLVPMVATV und GILGFVFTL oder eine Kontrolle zu den autologen Schnittkulturen. Neun Stunden später entnahmen sie die Tumorschnitte und führten eine RNAseq am gesamten Gewebe durch.
Bei 4 der 5 Tumoren unterscheid sich die Genexpression zwischen der Kontroll- und der viralen Peptidbehandlung signifikant. Weitere Analysen ergaben, dass Funktionen und Signalwege, die für antivirale Reaktionen und die Lymphozytenmigration entscheidend sind, hochreguliert wurden.
Fazit: Die Peptid-Alarmtherapie löst eine Immunstimulation aus
Virusspezifische T-Gedächtniszellen spielen eine entscheidende Rolle in der immunologischen Mikroumgebung des Glioblastoms. Durch die Reaktivierung dieser Zellen mit immundominanten Peptiden aus häufigen viralen Infektionen ist es möglich, ihre Aktivität zu nutzen, um die immunsuppressive Tumormikroumgebung zu überwinden. Diese Studie unterstreicht das Potenzial virusspezifischer geweberesidenter T-Gedächtniszellen zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit Glioblastoma multiforme.
Literatur
- Rosato, Pamela C et al. “Virus-specific memory T cells populate tumors and can be repurposed for tumor immunotherapy.” Nature communications vol. 10,1 567. 4 Feb. 2019, doi:10.1038/s41467-0 2.
- Ning, Jianfang et al. “Functional virus-specific memory T cells survey glioblastoma.” Cancer immunology, immunotherapy : CII vol. 71,8 (2022): 1863-1875. doi:10.1007/s00262-021-03125-w