Matrixprotein 1 des Influenzavirus: Struktur, Funktionen und Rolle im Lebenszyklus des Virus

Das Matrixprotein 1 (M1) ist das am häufigsten vorkommende Protein im Influenzavirion. Es spielt während des gesamten viralen Replikationszyklus eine wesentliche Rolle. Zu diesen Aufgaben gehören das Eindringen des Virus, die Entkapselung, der Zusammenbau und das Knospen.
Das Matrixprotein 1 besteht aus 252 Aminosäuren. Das Protein ist in drei Domänen unterteilt. Jede Domäne enthält dicht gepackte Alpha-Helix-Bündel, die durch kurze Verbindungsabschnitte miteinander verbunden sind. Diese Struktur ermöglicht es dem Matrixprotein 1, Multimere zu bilden und mit anderen viralen Komponenten zu interagieren.

Der Influenza-A-M1-Peptidpool deckt das gesamte Matrixprotein 1 ab.

Matrixprotein 1 des Influenzavirus: Struktur, Funktionen und Rolle im viralen Lebenszyklus

Matrixprotein 1 (M1) ist das am häufigsten vorkommende Protein im Influenza-Virion. Es spielt eine essenzielle Rolle während des gesamten viralen Replikationszyklus. Dazu gehören Viruseintritt, Uncoating, Assembly und Budding.
Matrixprotein 1 besteht aus 252 Aminosäuren. Das Protein ist in drei Domänen gegliedert. Jede Domäne enthält dicht gepackte alpha-helikale Bündel, die durch kurze Linker-Regionen verbunden sind. Diese Struktur ermöglicht es Matrixprotein 1, Multimere zu bilden und mit anderen viralen Komponenten zu interagieren.

Der Influenza-A-M1-Peptidpool deckt das vollständige Matrixprotein 1 ab.

1. Wie interagiert das Matrixprotein 1 mit viralen Komponenten?

Das Matrixprotein 1 interagiert mit mehreren Schlüsselstrukturen des Virus:

1.1. Lipidhülle

Im Virion bildet das Matrixprotein 1 eine durchgehende Proteinschicht auf der Innenfläche der viralen Lipidhülle. Diese Proteinschicht verleiht dem Virion mechanische Stabilität und beeinflusst die Form des Viruspartikels. Influenza-Virionen können entweder kugelförmig oder fadenförmig sein. Klinische Isolate weisen häufig einen hohen Anteil an fadenförmigen Virionen auf. [1] Diese Fäden könnten die Ausbreitung des Virus auf benachbarte Zellen begünstigen. Im Gegensatz dazu treten kugelförmige Partikel häufiger nach wiederholter Passagierung in Eiern oder Zellkulturen auf. Es wird angenommen, dass diese für die Aerosolübertragung zwischen Wirten effizienter sind.

Verantwortlich für die Bindung an die Lipidhülle ist die Aminosäuresequenz 1–164 des Matrixproteins 1. Peptides&Elephants bietet die folgenden Peptide aus der membrangebundenen Sequenz an:

• Influenza A M1 13–21  (HLA-A*11:01)(HLA-A*03:01)(HLA-A*31:01)(HLA-A*68:01) mit der Aminosäuresequenz SIIPSGPLK
• Influenza A M1 58–66  (HLA-A*02:01) mit der Aminosäuresequenz GILGFVFTL
• Influenza A M1 59-68  (HLA-A*02:01) mit der Aminosäuresequenz ILGFVFTLTV
• Influenza A M1 125– 132 (HLA-B27) (HLA-B35) mit der Aminosäuresequenz ASCMGLIY

1.2. Virale Ribonukleoproteine (vRNPs)

Die durchgehende Schicht aus Matrixprotein 1 auf der Innenseite der viralen Lipid-Doppelschicht verankert die viralen Ribonukleoproteine (vRNPs). [2] Die vRNPs bestehen aus der viralen RNA, dem zugehörigen Nukleoprotein (NP) und einem Polymerase-Komplex, die zusammen eine funktionelle Einheit bilden. Die Bindung an das Matrixprotein 1 scheint die Transkription des viralen Genoms zu unterdrücken, bis das Matrixprotein 1 entfernt wird.

Verantwortlich für die Bindung an vRNPs ist die Aminosäuresequenz 165–252 des Matrixproteins 1. peptides&elephants liefert das Epitop  Influenza A M1 178–187  (HLA-A*11:01) mit der Aminosäuresequenz RMVLASTTAK.

1.3. Matrixprotein 2 (M2) – Ionenkanalprotein

Matrixprotein 1 steht in Zusammenhang mit der Funktion des Protonenkanals des Matrixproteins 2 (M2). M2 säuert das Innere des Virions an, nachdem es durch Endozytose in die Wirtszelle aufgenommen wurde. Dies führt dazu, dass sich das Matrixprotein 1 von den vRNPs löst.

1.4. Oberflächenglykoproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA)

Das Matrixprotein 1 interagiert mit den zytoplasmatischen Schwänzen von Hämagglutinin und Neuraminidase. Diese Interaktion trägt dazu bei, das Matrixprotein 1 in Lipid-Rafts zu rekrutieren, bei denen es sich um spezialisierte Membranbereiche handelt.

1.5. Nuklearexportprotein (NEP)

Das Nuklearexportprotein bindet an den Matrixprotein-1-vRNP-Komplex. In polarisierten Epithelzellen fördert dies den Nuklearexport des Komplexes in Richtung der apikalen Plasmamembran, wo der Virusaufbau stattfindet.

2. Funktion des Matrixproteins 1 im Lebenszyklus des Virus

2.1. Eindringen des Virus und Entkapselung

Nach dem Eindringen des Virus durch Endozytose aktiviert der niedrige pH-Wert im Inneren des Endosoms den M2-Ionenkanal. Protonen dringen in das Virion ein und senken den pH-Wert im Inneren. Dies führt dazu, dass sich Matrixprotein 1 von den vRNPs abspaltet. Die freigesetzten vRNPs werden anschließend zur Transkription und Replikation in den Zellkern transportiert.

2.2. Regulation der Transkription

Die Dissoziation des Matrixproteins 1 ist notwendig, um die virale RNA-Synthese einzuleiten. Der NEP-vermittelte Export von Matrixprotein-1-vRNP-Komplexen gewährleistet den richtigen Zeitablauf der Replikation und des Aufbaus.

2.3. Virusaufbau und Knospung

Das Matrixprotein 1 spielt eine zentrale Rolle beim Zusammenbau neuer Viruspartikel. Während des Budding bildet das Matrixprotein 1 ein multimeres Netzwerk unterhalb der viralen Hülle. Diese Struktur wird durch Wechselwirkungen mit Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA) und der Lipid-Doppelschicht stabilisiert. Das Matrixprotein 1 gewährleistet die korrekte Einbindung von vRNPs und Oberflächenproteinen in neue Virionen.

2. Funktion des Matrixproteins 1 im viralen Lebenszyklus

2.1. Viruseintritt und Uncoating

Nach dem Viruseintritt durch Endozytose aktiviert der niedrige pH-Wert im Inneren des Endosoms den M2-Ionenkanal. Protonen gelangen in das Virion und senken den pH-Wert im Inneren. Dies führt dazu, dass Matrixprotein 1 von den vRNPs dissoziiert. Die freigesetzten vRNPs werden anschließend für die Transkription und Replikation in den Zellkern transportiert.

2.2. Regulation der Transkription

Die Dissoziation von Matrixprotein 1 ist notwendig, um die virale RNA-Synthese zu initiieren. Der NEP-vermittelte Export von Matrixprotein-1–vRNP-Komplexen stellt das korrekte Timing von Replikation und Assembly sicher.

2.3. Virus-Assembly und Budding

Matrixprotein 1 spielt eine zentrale Rolle bei der Assemblierung neuer Viruspartikel. Während des Buddings bildet Matrixprotein 1 ein multimeres Netzwerk unterhalb der viralen Hülle. Diese Struktur wird durch Interaktionen mit Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA) und der Lipiddoppelschicht stabilisiert. Matrixprotein 1 sorgt für den korrekten Einbau von vRNPs und Oberflächenproteinen in neue Virionen.

3. Schlussfolgerung

Das Matrixprotein 1 ist für die Replikation des Influenzavirus unerlässlich. Es bietet strukturelle Unterstützung, reguliert die Freisetzung des Genoms, steuert die Transkription und ermöglicht einen effizienten Zusammenbau. Aufgrund seiner zentralen Rolle und seiner hohen Konzentration ist das Matrixprotein 1 ein vielversprechendes Ziel für antivirale Strategien und die Arzneimittelentwicklung.

Literatur

1. Dadonaite, Bernadeta et al. “Filamentous influenza viruses.” The Journal of general virology vol. 97,8 (2016): 1755-1764. doi:10.1099/jgv.0.000535 
2. Eisfeld, Amie J et al. “At the centre: influenza A virus ribonucleoproteins.” Nature reviews. Microbiology vol. 13,1 (2015): 28-41. doi:10.1038/nrmicro3367